目前,兩款靶向CD19的CAR-T細胞療法(Yescarta和Kymriah)的已經獲批上市,用于治療白血病和淋巴瘤等B細胞血液癌癥。研究顯示,CD19 CAR-T治療兒童及成人復發/難治性B細胞白血病和淋巴瘤的完全緩解率(CR)可達90%以上,療效遠高于化療。然而有近1/3的血液癌癥患者在經歷長短不一的緩解期后疾病復發,一旦復發,患者的生存率和生存質量將大大降低。CD19 CAR-T的復發模式包括20-30%的CD19陰性復發。癌細胞表面CD19抗原的缺失將導致CD19 CAR-T徹底失效!找尋新的替代治療靶點,不但可以治療復發患者,也為原發性CD19陰性的血液癌癥患者帶去治療的希望。


全新靶點!美國希望之城揭示新型CAR-T有望克服血液癌癥復發


近日,美國希望之城(City of Hope)的研究人員將CAR-T靶向的CD19靶點替換為B細胞活化因子受體(B cell activating factor receptor,BAFF-R),開發出了第一款靶向這個抗原的BAFF-R CAR-T新型細胞療法。它有望克服癌癥復發難題,并可能成為新的一線療法。這一結果于近期發表在Science Translational Medicine期刊上。 BAFF-R是B淋巴細胞刺激因子(BLyS)的專一受體,與BLyS結合后可介導B細胞存活和成熟,調節B細胞的增殖、發育和分化。BAFF-R僅在晚期祖B細胞中和B細胞成熟并最終分化為漿細胞的過程中表達。BAFF-R在CD19 CAR-T抗性B細胞中正常或過表達,因此,BAFF-R是理想的CAR-T新靶點。


研究人員在對CD19療法產生抗性的多種人類淋巴瘤和白血病,包括Raji Burkitt淋巴瘤、套細胞淋巴瘤,其它非霍奇金淋巴瘤亞型,以及急性淋巴細胞白血病的小鼠動物模型中,驗證了BAFF-R CAR-T的療效。BAFF-R CAR-T對全部類型的腫瘤實現了明顯的消退,和生存期的顯著延長。尤其在人Raji Burkitt淋巴瘤小鼠動物模型中,BAFF-R CAR-T實現了腫瘤的完全消退,和100%的長期生存率。


全新靶點!美國希望之城揭示新型CAR-T有望克服血液癌癥復發


▲人Raji Burkitt淋巴瘤小鼠動物模型中,BAFF-R CAR-T實現了腫瘤的完全消退,和100%的長期生存率


為了有效地模擬CD19陰性腫瘤,研究人員將缺乏CD19抗原的細胞加入到腫瘤組織中,并移植至小鼠體內。對于混合了CD19陽性和陰性的人類腫瘤細胞的小鼠動物模型,以及CD19陰性的腫瘤組織,在接受CD19 CAR-T細胞治療失敗的情況下,BAFF-R CAR-T細胞能夠同時消滅兩種腫瘤亞型,說明其有潛力治療無論CD19陽性還是陰性的復發。


研究人員對接受CD19靶向免疫治療(blinatumomab)后復發的患者的腫瘤樣本也進行了研究。結果表明,BAFF-R CAR-T細胞對這些腫瘤也始終保持活性,而與治療前的腫瘤樣本相比,CD19 CAR-T療法對每個患者復發后腫瘤的活性明顯減弱。


全新靶點!美國希望之城揭示新型CAR-T有望克服血液癌癥復發


希望之城計劃于明年開始一項臨床試驗,使用BAFF-R CAR- T細胞療法,治療在接受CD19 CAR-T或blinatumomab治療后復發的B細胞白血病和淋巴瘤患者。


關于血液癌


白血病是一種常見的惡性腫瘤,我國已將其列入重點防治的十大惡性腫瘤之一。白血病占惡性腫瘤總發病數的5%左右,發病以兒童和青年居多,在我國各年齡組惡性腫瘤的死亡率中占第六位(男性)和第八位(女性),在兒童及35歲以下的人群中則占第一位。

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