“吉法酯、吉法酯片、吉法酯軟膠囊”新藥及一致性評價

【項目名稱】吉法酯、吉法酯片、吉法酯軟膠囊

【注冊分類】3+4+3

【申報劑型】原料+片(50mgg)+軟膠囊(50mg、100mg)

【原研企業】日本生晃榮養藥品株式會

【項目簡介】

1.主要化學成分

吉法酯其化學名稱為:(4E,8E)-5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸-(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯酯。化學結構式:

分子式:C27H44O2

分子量:400.64

CAS號:51-77-4

2.適應癥

(1)用于改善下列患者的胃粘膜病變(糜爛、出血、變紅、急性潰瘍),急慢性胃炎的急性發作。

(2)胃潰瘍、十二指腸潰瘍

3.藥理毒理

作用機制

吉法酯能夠保護胃粘膜,促進潰瘍修復愈合,增加胃粘膜前列腺素,防止粘膜電位差低下,促進可溶性粘液分泌,增加可視粘液層厚度,增強胃粘膜屏障,擴張胃粘膜微循環,改善血流分布。以兔子研究吉法酯對中樞系統、心血管系統的作用,結果顯示對其無影響。以貓研究對呼吸系統的作用、以小白鼠研究對胃液分泌抑制作用、抗炎癥作用、血糖降下作用和利尿作用,結果均無不良影響。

主要藥效學

(1)抗胃粘膜病變作用

各種實驗顯示對本品胃粘膜病變有促進治愈作用或者抑制作用。對鹽酸—阿司匹林所致的大鼠胃病變、大鼠各種疲勞性胃病變、大鼠酒精所致的胃病變、大鼠鹽酸牛黃疸酸鹽所致的胃病變、狗Mann-Williamson潰瘍、大鼠創傷性潰瘍、荷蘭鼠維生素所致的潰瘍、大鼠利血平所致的潰瘍、大鼠氫化潑尼松所致的潰瘍、大鼠Phenylbutazon潰瘍、大鼠饑餓所致的潰瘍等均有治愈或抑制潰瘍面擴展的作用;

(2)增強胃粘膜抵抗力

吉法酯能增強大鼠胃粘膜PGE2、PGI2、防止胃粘膜電位低下,抑制胃粘膜損傷、促進胃粘膜修復。對家兔具有激活胃粘膜組織代謝作用。

(3)胃粘膜分泌增進作用

本品可增加人體胃可視粘液層的厚度、增加可溶性粘液作用、增加胃粘液壁厚度,增強防御(Gasric Mucous Barrier)作用。

(4)胃粘膜微小循環改善作用

本品可改善大鼠胃粘膜氧氣供給狀態作用、增加狗胃粘膜血流量、能改善家兔胃粘膜血流分布。

急性毒性

采用雄性和雌性的dd系Mouse及雄性和雌性的Wistar Rat按照下表給藥:經口給藥實驗表明:LD50均大于9,000mg/kg;肌肉給藥實驗表明:LD50均大于13,500mg/kg。

長期毒性

采用體重為5000、10000mg/kg的小白鼠口服1個月,體重為50~1450mg/kg的小白鼠口服3個月,及體重為100、250mg/kg的狗口服3個月給藥實驗,沒有特別異常。小白鼠1日40~1300mg/kg連續口服給藥,各臟器的組織病理學檢查,大量口服群除有可逆的輕度的膽管增生以外,無其他任何顯著的變化。

生殖毒性及致畸性

以大白鼠、荷蘭鼠研究吉法酯的生殖毒性,在大白鼠及荷蘭鼠妊娠后連續6天口服給用本品,每天40~1000mg/kg,結果未見胎仔有任何由于藥劑的作用而發生的任何異常表現。未見文獻報道其它的毒副反應。

藥代動力學

吉法酯50mg/kg經口一次給藥實驗表明:其吸收率達60~70%。在口服6小時后血液濃度達到最高峰,24小時后尿中排泄12.4%,呼氣排出19.5%,糞便中排泄30~40%。

4.臨床研究

4.1李懿、張正等對惠加強-G治療慢性胃炎的療效及對眼壓影響的觀察

病例選擇:2002年3月~2002年l2月就診于四川大學華西醫院消化門診的慢性胃炎病人共20例,經胃鏡確診為慢性淺表性胃炎,其中男5例,30~65歲(平均45歲),女15例,27~57歲(平均43歲)。

用藥方法:惠加強-G由日本大阪生晃榮養藥品株式會社生產,上海國藥外高橋醫藥有限公司提供(批號:GN-014)每次800mg,每日三次,餐前口服,連服三周。

結論及討論:通過對20例慢性淺表性胃炎患者臨床觀察,治療l周時的總有效率為55%,治療3周后的總有效率為90%。說明惠加強-G對慢性胃炎的各種臨床癥狀如腹脹、燒心、噯氣、腹痛、食欲減退等均有一定療效,尤以治療三周后的療效突出,證明該藥可作為消化道疾病緩解改善癥狀藥物供臨床應用。本試驗結果提示治療3周后綜合評價及各臨床癥狀緩解方面均較治療1周為佳,兩組治療有效率有顯著差異P<0.01。說明使用該藥療程至少不少于3周為宜。

4.2 王香月、廖振爾對胃加強-G治療非潰瘍性消化不良的臨床觀察

病例選擇:具有慢性腹部疼痛,飽脹燒心、反酸、噯氣、納差、惡心及嘔吐等癥狀,病程1年以上,經纖維胃鏡檢查示胃粘膜基本正常,或僅有慢性淺表性胃炎、十二指腸炎,排除了靡爛潰瘍及腫瘤等器質性病變。實驗室、B超、X線檢查未發現肝、膽、胰器質性病變。兩組病人均無患有心血管、腎臟疾患。兩組病人共40例,分為治療組與對照組各20例,年齡25~50歲,其中治療組男18例,女22例;對照組男女各10例;兩組性別、年齡相仿。

用藥方法:治療組給予胃加強-G 800mg,每日3次,餐前半小時口服,對照組給予胃復安10mg,每日3次,餐前半小時口服,整個療程4周。

結果及討論:本組應用胃加強-G治療非潰瘍性消化不良病人,臨床觀察表明有不同程度的療效,尤對緩解上腹疼痛、飽脹、噯氣、反酸、燒心等癥狀效果顯著,經治療前后的血常規及肝、腎功能檢查,未見有明顯紅、白細胞減少及肝、腎功能損害等副反應,亦無出現明顯口干、心跳腹瀉或便秘表現,而胃復安對非潰瘍性消化不良的癥狀改善也有不同程度的療效,但常見的副反應有嗜睡以及錐體外系癥狀而限制了其應用。因此,胃加強-G作為治療非潰瘍性消化不良是有效的,值得臨床推廣應用。

4.3 對消化性潰瘍的治療

經過日本名古屋大學內科、國立京都醫院、新瀉地區8個醫院(新瀉大學醫學系第三內科、新瀉市民醫院、田代消化系統專科醫院、長岡紅十字醫院、厚生連長岡中央綜合醫院、立川綜合醫院、信樂園醫院、縣立治癌中心新瀉醫院)、國內廣東省人民醫院等,對消化性潰瘍141例觀察結果,總有效率未85.3%。

4.4 對各種胃炎的治療

日本新瀉地區8個醫院用此藥治療急、慢性胃炎36例,男22例,女14例,年齡39~60歲,平均年齡為44歲。出血性胃炎14例,靡爛性胃炎18例,淺表性胃炎4例,用藥前經內窺鏡檢查確診。用藥3,7,14天后復查,于用藥后1~2周進行內窺鏡檢查,最后判斷用藥2周后作內窺鏡圖片分析。

經臨床試用觀察表明:慢性胃炎的治療, 吉法酯第1周改善率達60%, 第4周改善率達85%。急性糜爛性胃炎并發出血的治療全部消失, 顯著改善率85%, 心窩痛、食欲不振、嘔吐等臨床癥狀消失率達100%。對急慢性胃粘膜病變出血, 改善率為87%。對消化性潰瘍的治療, 治愈率達90%, 其中顯效率為82.5%。十二指腸潰瘍總有效率為91.2%,其中顯效率達85.3%。適用于胃遺瘍, 十二指腸潰瘍、急慢性胃炎、空腸潰瘍、胃莊攣、胃灼熱、結腸炎和消化不良癥等胃腸疾病。

5.國內外上市情況

吉法酯片能調整胃腸機能,加強胃腸粘膜保護作用,具有節制胃酸,消除胃痛,消除飽滯,除胃氣去胃脹,幫助消化的作用,可用于胃灼熱,胃腸脹氣及消化不良等胃腸疾病,對急性胃粘膜損害亦有保護作用,其主要成分吉法酯最初由卷心菜分離所得,后由Adami等合成而得。日本生晃榮養藥品株式會社上市銷售,于2001年4月進口,進口注冊證號為:X20010139,H20040173,該藥兼具有治療,預防作用。

除有日本生晃榮養藥品株式會社進口外暫無國內企業生產上市。

【技術工藝】

1. 吉法酯原料

1.1 工藝路線

吉法酯的合成有3步反應1步精制:

第一步:反式-橙花叔醇與原乙酸三乙酯進行加成反應。

第二步:中間體酯在堿性條件下水解生成酸。

第三步:中間體酸與香葉醇進行酯化反應生成吉法酯。

精制:采用新技術,對吉法酯粗品進行純化,即節省溶劑又提高了收率,更能有效地去除油狀物內的可溶性雜質。

1.2 物料和試劑

起始物料:反式-橙花叔醇、香葉醇、原乙酸三乙酯。

化學試劑:乙酸乙酯、乙醇、異丁酸、氯化鈉、氫氧化鉀、無水硫酸鈉、濃硫酸、二甲苯、正己烷等。

1.3 晶型問題

該產品為淡黃色油狀物,無晶型問題。

1.4 雜質研究

主要考察反應起始物料香葉醇、反式橙花叔醇、原乙酸三乙酯和2個中間體。控制單個雜質小于0.1%,總雜小于1.0%。

1.5 異構體研究

本品為順反異構,需要控制異構體的比例,采用氣相色譜法參照日本藥典標準進行了研究,限定了異構體比例的范圍。

2. 吉法酯軟膠囊

2.1 制劑處方

由于原料為油狀物不溶于水,適合作成軟膠囊。

所用輔料為:甘油、乙基-對羥基安息香酸酯、對羥基苯甲酸丁酯、明膠等。

2.2 制劑工藝

軟膠囊常規工藝。

2.3 雜質研究

主要考察原料合成的中間體和起始物料,本品為酯其水解產為為原料合成的中間體。控制單個雜質小于0.1%,總雜小于1.0%。

3.吉法酯片

3.1 制劑處方

由于原料為油狀物不溶于水,采用硅鋁酸鎂進行吸附后壓片。

所用輔料為:硅鋁酸鎂、微晶纖維素、乳糖等。

3.2 制劑工藝

片常規工藝。

3.3 雜質研究

主要考察原料合成的中間體和起始物料,本品為酯其水解產為為原料合成的中間體。控制單個雜質小于0.1%,總雜小于1.0%。

【技術轉讓】

經過9年的細致研究,本公司在國內率先突破了油狀物原料藥吉法酯合成及純化問題,解決了異構體比例控制難題。主要工藝特點:

1.采用先進的ZF技術,突破了油狀原料藥的分離純化難題,提高了收率,避免了傳統柱分離所產生的固體硅膠廢物處理問題和大量的有機溶劑消耗。

2.吉法酯為順反異構體的混合物,本工藝解決了其異構體比例控制難題。

3.吉法酯片和軟膠囊的處方工藝,嚴格按照日本原研進行研究,可以做到一致性。

本公司已經完成吉法酯、吉法酯片、吉法酯軟膠囊的工藝研究、質量研究及穩定性研究,可以對外進行技術轉讓,提供申報資料,并進行工藝轉讓交接。
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